Manuel Dorrego nació el 11 de Junio de 1787 en la ciudad de Buenos Aires. Hijo de José Antonio de Dorrego y María de la Ascensión Salas, fue el menor de cinco hermanos. En 1803 ingresó en el Real Colegio de San Carlos.
En la Universidad de San Felipe se unió a los que trabajaban por la independencia local, se convirtió en uno de los cabecillas de la incipiente rebelión.
Triunfante, tras varias alternativas, el movimiento emancipador en Chile, Dorrego abandonó los estudios, ingresó al ejército y ganó el ascenso a capitán en la represión de un motín antirrevolucionarlo. De regreso en Buenos Aires se unió a las tropas que marcharon al norte con Saavedra después del desastre de Huaqui.
Producida la revolución de Septiembre de 1811, quedó a las órdenes de Juan Martín de Pueyrredón, integrando las avanzadas que, al mando de Diez Vélez, iban en ayuda de los sublevados de Cochabamba. Herido dos veces en combate, alcanzó el grado de teniente coronel, quedando con la cabeza inclinada hacia un hombro por el resto de sus días a causa de esas heridas.
A las órdenes de Belgrano, Dorrego se batió heroicamente en las batallas de Salta y Tucumán. Confinado por actos de indisciplina, estuvo ausente de Vilcapugio y Ayohúma, pero en 1813, ya Coronel, tomó el mando de 1a vanguardia patriota, interviniendo en la formación de las milicias gauchas. Confinado por San Martín por nuevos actos de indisciplina, en Mayo de 1814 se ordenó su traslado a Buenos Aires.
Al mando de Alvear, luchó contra Artigas y, vencedor de Otorgués en Marmarajá, fue vencido por Rivera en Guayabos. A su regreso a Buenos Aires, en 1815, contrajo enlace con Angela Baudrix.
Lanzado a la lucha política, se pronunció por el gobierno federativo y auspició la autonomía de Buenos Aires. Junto con Manuel Moreno, Domingo French, Agrelo, Pagola y otros, fue decidido opositor del Director Pueyrredón. Intervenía en la Invasión de Santa Fe ordenada por el Director Supremo cuando, molesto por la guerra civil, pidió pasar con su regimiento al ejército que San Martín preparaba en Mendoza. Conocida su oposición a los planes monárquicos, Pueyrredón lo deportó el 15 de Noviembre de 1816. Sólo al tercer día de viaje supo cuál era su destino. Después de una accidentada travesía llegó a Baltimore, enfermo y sin recursos. Ésto refirmó sus convicciones federalistas. Volvió a Buenos Aires en 1820, después de la caída del Directorio. Rehabilitado en su grado de Coronel, tuvo el mando militar de la ciudad después de los sucesos del 20 de Junio y fue gobernador interino. Trató de negociar la paz con Estanislao López, pero, enfrentado finalmente con éste, fue vencido en Gamonal. Dorrego, entonces, presentó su candidatura a gobernador en la provincia de Buenos Aires. Vencido en las elecciones por Martín Rodríguez, lo hizo reconocer por sus tropas. Siempre en la oposición, fue desterrado a Mendoza, huyó a Montevideo y regresó al amparo de la Ley del Olvido. En 1823, electo representante ente la Junta, proyectó la supresión de las levas y desde su periódico El Argentino defendió las tesis federalistas en contra del gobierno de Martín Rodríguez y de Rivadavia. En 1825, Interesado en negocios de minas, viajó al norte, visitando a los gobernadores federales Bustos, Ibarra y Quiroga. Vio luego a Bolívar, que lo impresionó profundamente y a quien consideró el único capaz de contener al emperador del Brasil, entonces en actitud amenazante contra las Provincias Unidas.
Electo representante por Santiago del Estero en el Congreso Nacional, al discutirse la Constitución de 1826 sé destacó en los debates sobre la forma de gobierno y el derecho al sufragio. Desde El Tribuno atacó las medidas centralizadoras de Rivadavia, ganando prestigio en las provincias, en donde se lo consideraba uno de los dirigentes más caracterizados del federalismo en Buenos Aires. Influyó con su prédica en la crisis que culminó con la renuncia de Rivadavia a la presidencia de la Nación.
En Agosto de 1827 fue electo Gobernador de la provincia de Buenos Aires. En esa función lo sorprendió la sublevación unitaria del 1º de Diciembre de 1828 que lo derrocó y lo llevó al patíbulo.